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【云回顾】临床前DMPK研究策略?马飞博士“十问十答”

编辑:medicilon   上传日期:2020-04-14  阅读次数:

理想的新葡京在线DMPK特性是什么?早期PK研究中的常见问题如何解决?IND申报相关的DMPK研究有哪些?
3月27日,美迪西早期澳门新葡京在线观看室实行主任马飞博士为大家分享了临床前DMPK的研究策略。下文为大家准备了马飞博士课程精选“十问十答”各位可以扫描下方二维码,进入视频回放链接,观看完整视频!
1、 早期DMPK有多重要?
1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与新葡京在线DMPK特性相关;2000年的统计中,由于各大制药企业将DMPK研究转换到早期进行,后期失败可能性大幅降低到10%以下。
  • (1)早期澳门新葡京在线观看试验可以对新药研发项目进行低成本、短时间的风险收益评估;
  • (2)引导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择;
  • (3)模拟预测人体的PK。
2、 九大新葡京在线理想的DMPK特性?
  • (1)吸取完全(被动吸取为佳),生物利用度>50%且变异小;
  • (2)AUC与剂量成比例,且PK/PD相关性明晰;
  • (3)迅速到达靶器官,且不在靶器官以外蓄积;
  • (4)PPB<90%,不受浓度、时间影响;
  • (5)血浆清除率CL<30%Qh,经由多种途径清除;
  • (6)年龄、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大;
  • (7)代谢产物数量较少,不生成反应性代谢产物;
  • (8)不抑制或诱导主要新葡京在线代谢酶与转运蛋白,不受食物影响;
  • (9)人体T1/2>6hr,便于降低给药频率,提高依从性。
3、六大早期DMPK研究的类型?
  • (1)代谢产物筛查与鉴定:体外、体内、GSH Trapping;
  • (2)代谢稳定性:微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血;
  • (3)蛋白结合:血浆、脑组织、微粒体蛋白、FBS;红细胞血浆分配比;
  • (4)渗透性与转运:Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs;
  • (5)体外代谢DDI:P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型;
  • (6)体内PK:多种属、多种给药方式/途径;
    • ---连续/交叉/单点采血;
    • ---BBB(匀浆/CSF)、组织分布;
    • ---排泄(BDC)、体内DDI(ABT)。
4、 动物体内PK试验中,清除率CL > 肝血流量 Qh要如何说明?
  • (1)肝脏是最主要的新葡京在线代谢器官,但不是唯一的新葡京在线消除途,还有肾消除等;
  • (2)新葡京在线在血液中不稳定,新葡京在线的清除并不是肝脏作用;
  • (3)某些情况下当红细胞中的新葡京在线浓度远高于血浆中新葡京在线浓度,真实清除率的计算无法用血浆中新葡京在线浓度来近似血液的新葡京在线浓度;
  • (4)个别情况下,肺的代谢或摄取占据主要作用。
5、动物体内PK试验中,生物利用度F > 100%该如何说明?
  • (1)给药失误造成的剂量偏差;
  • (2)非线性PK;
  • (3)高生物利用度且新葡京在线的DMPK属性存在个体差异性,IV与PO给予了不同组动物;
  • (4)采样不合理;
  • (5)IV样品放置了更长时间且化合物在血浆中不稳定;
  • (6)以消旋体形式给药时,清除较快的对映异构体在消化道中转化成了清除较慢的对映异构体。
6、动物体内PK试验中,AUC差异大该怎么做?
  • (1)差异大的原因可以总结为化合物溶解度较差,或溶解度受到消化道PH值波动较大;
  • (2)改良制剂,调节消化道PH值。
7、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验?
  • (1)血浆蛋白结合试验:在2014版《临床前药代引导原则》中有明确规定,试验设计中N=3,需要关注浓度依赖性和种属差异;
  • (2)体外代谢:关注种属差异,为体内PK及毒理种属的选择提供参考;
  • (3)体外DDI:P450抑制,P450诱导(数据分析参考FDA Guidance:DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI),酶表型CYP/Non-CYP代谢途径鉴定;
  • (4)转运体研究:Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。
8、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo的PK试验?
  • (1)BA方法开发+PK预实验+BA方法验证;
  • (2)常规PK试验;
  • (3)组织分布试验;
  • (4)排泄试验。
9、 临床前的PK数据分析方法有哪些?
  • (1)Noncompartmental Analysis非房室模型,完全满足IND申报要求,但是不能用于预测和模拟;
  • (2)Traditional Compartmental PK Model 经典房室模型,可用于预测和模拟;
  • (3)Population PK Model 群体药代模型,临床前使用较少,更适合稀疏数据及协变量分析。
10、 美迪西可以完成临床前的DMPK服务吗?
  • (1)16年经验积累;
  • (2)每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究;
  • (3)每年大于2000个化合物的体内PK筛选;
  • (4)PK/PD一站式服务;
  • (5)抗体/ADC临床前DMPK服务;
  • (6)同位素药代研究专业技术平台。

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