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热点前沿:PROTAC初露锋芒,SD-36对抗肿瘤效果卓越

编辑:medicilon   上传日期:2019-11-15  阅读次数:

11月11日,美籍华人王少萌团队在科学杂志Cancer Cell上发表了一篇名为《A Potent and Selective Small-Molecule Degrader of STAT3 Achieves Complete Tumor Regression In Vivo》的论文,顿时一石激起千层浪,将PROTAC技术重新拉回人们的视线。新葡京在线-澳门新葡京在线观看专注开发先进技术,为客户开发创新新葡京在线。近年来,我司大力发展蛋白质降解技术(PROTAC)平台,为小分子靶向所谓不可成药的靶点提供研究工具,以期更好的帮助客户,在新药研发的进程中助力客户。美迪西可以根据客户的不同要求,设计、合成(FTE及FFS两种模式)、优化PROTAC分子,建立分析方法并最终找到PCC临床候选化合物。

利用PROTAC技术研发的小分子新葡京在线

▲11月11日,Cancer Cell上发表了这篇先容利用PROTAC技术研发的小分子新葡京在线
论文中,王教授团队开发出一种小分子降解剂SD-36,这种小分子降解剂基于PROTAC技术,可以将STAT3特异性降解,这一研究结果攻克了之前无法解决的多个难题,提供了一种很有前景的抗癌策略,下面小编就将这篇论文稍作分解,给大家讲讲这个发现有多牛。
STAT3的全称是Signal Transducer and Activator of Transcription 3,顾名思义是一种传导信号和激活转录的信号因子,调控细胞内蛋白的表达。在过去的研究中,科学家们发现STAT3在癌症的发生、进展、迁移及免疫逃逸当中都起着关键作用,也就是说如果可以有新葡京在线靶向STAT3,将很有潜力调控癌症的活动,抑制甚至杀死肿瘤细胞。然而,STAT3却不是一个容易靶向的靶点,因为其保守的结构,使得特异性不高,所以一直也未能找到可以有效地特异性抑制STAT3的化合物。
PROTAC技术即蛋白水解靶向嵌合体,是一种双功能小分子,分子一端是结合靶蛋白的配体,另一端是结合E3泛素连接酶的配体,通过一段链条连接。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近,使靶蛋白被打上泛素标签,然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。在本公众号之前的文章中,曾经对PROTACs进行过详细讲解,有兴趣的小伙伴们可以点击下面链接,加以了解!

PROTAC新葡京在线组成的简单示意图

▲PROTAC新葡京在线组成的简单示意图
这意味着靶向功能和新葡京在线杀伤功能不必在一种化合物、一种结构上实现,降低了化合物的选择门槛。基于PROTAC技术的帮助下,王教授团队先针对STAT3上的SH2结构域,设计出了靶向此结构域的化合物SI-109,具有对STAT3 SH2结构高亲和性以及具有良好的细胞渗透性。SH2结构域对于STAT3的二聚化起着关键性作用,靶向SH2结构域的新葡京在线可以一定程度上抑制STAT3的二聚化,以及其转录活性。

结构优化得到的SH2结合分子SI-109与CRBN结合,得到SD-36

▲结构优化得到的SH2结合分子SI-109与CRBN结合,得到SD-36
在此基础上,王教授团队利用PROTAC设计的E3连接酶复合物中的因子对SD-36进行改造,加上了一个Cereblon (CRBN)/cullin 4A的配基,得到了PROTAC降解STAT3的小分子新葡京在线。
该新葡京在线对STAT3结合有着很高的特异性,在王教授团队的实验设计中,SD-36与STAT家族的其他成员形成实验组,发现SD-36对他们没有明显影响。不仅如此,面对SH2结构域的突变,SD-36依然展现了良好的作用效果,因此即使STAT3有极高的突变率,依然可以被SD-36分解。
在动物试验中,王教授团队将该新葡京在线用在白血病模型小鼠上,该新葡京在线也表现出良好的药效数据,SD-36能够持久且几乎完全消除肿瘤。

SD-36在动物模型药效试验中表现卓越

▲SD-36在动物模型药效试验中表现卓越
SD-36的发现,不仅为治疗癌症提供了一种极具潜力的治疗方案,同时也成为PROTAC技术发展过程中一个重要的成功案例,为PROTAC的发展铺平道路。相信在王教授的启发下,会有更多基于PROTAC技术的新药发现,解决更多医学难题。
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