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谈肝色变 肝病NASH的探索之路

编辑:medicilon   上传日期:2019-06-18  阅读次数:

在肥胖、糖尿病、代谢综合征的人群中,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)全球患病率高达25%,普通成人非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患病率为3%~6%,并已成为肝硬化、肝细胞癌和肝移植愈来愈重要的因素。NAFLD是目前全人类的一大顽疾,由脂肪性病变,进展为NASH,肝硬化,最后发展为肝癌。
在美国,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率约占总人口的10%-46%,其中约10%-30%的患者会发展成为NASH。中国近年来的发病率也越来越高,来自上海和北京的流行病学调查结果显示,普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%以上。肝活检检查证实,NAFLD患者中NASH占41.4%,肝硬化占2%。我国作为传统的肝病大国,情况也不容乐观,在可以预见的未来,NASH将成为全球公共卫生的一个重大挑战。
概述
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)又称代谢性脂肪性肝炎,是非酒精性脂肪性肝(NAFL)的进一步进展,病理变化与酒精性肝炎相似,但无过量饮酒史的临床综合征,好发于中年特别是超重肥胖个体,其病因与一系列代谢紊乱疾病关系密切,如糖尿病、肥胖等,主要特征是肝脏脂肪堆积,同时伴有肝炎和肝损伤。这些症状均具有可逆性,如不加控制和治疗病情会继续恶化,逐渐发展为肝纤维化、肝硬化,甚至肝癌,后续过程具有不可逆性。肝纤维化虽然也还有逆转的可能,但其治疗具有更高的难度,至今也无有效新葡京在线。那么在NASH的阶段控制并治愈疾病则直观重要。对于NASH的治疗,至今仍无有效的新葡京在线,只能通过控制体重、血脂等来稳定病情的发展。

肝癌形成过程

▲肝癌形成过程
发病原因
NASH发病原因较为复杂,是胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢疾病,作为单纯性脂肪肝发展为肝纤维化的一段病理阶段,该病常见于II型糖尿病、高血压、高血脂以及肥胖患者。NASH的发病机制尚未十分明确,遗传易感性与多元代谢的相互作用可能是其主要发病因素。最近的研究表明,NASH的发病与胰岛素抵抗、氧应激及脂质过氧化损伤、促炎症细胞因子、脂肪细胞因子以及线粒体功能障碍等有相关性。
对于NASH,目前最有效的缓解手段是体重控制和生活习惯的调整,当减重超过10%时,45%的患者病情得到改善,90%的NASH可消退,膳食中降低高脂高糖食物的摄入也能起到一定的效用。鉴于目前还没有针对NASH的有效新葡京在线上市,因此,调整饮食结构、减肥是目前最佳的治疗手段。
NASH靶点新葡京在线
NASH 的发病机理复杂,病程漫长,发病机制至今仍不明确,因此在研新葡京在线的作用靶点相对分散,有的甚至作用靶点也不明确。目前NASH治疗靶点主要有作用于糖脂代谢调节的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、作用于胆汁酸通路的法尼酯衍生物X 受体(FXR)激动剂、抗炎作用的化学趋化因子受体2(CCR2)-5(CCR5)拮抗剂、选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、抗凋亡作用的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂和1w’凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂等。
根据informa数据库,用于治疗NASH新葡京在线进入临床试验的有50几个,有多个新葡京在线已经进入到临床2/3期,而3期临床新药成功率较低(低于10%),因此NASH领域尚无已上市有效新葡京在线。
NASH的特点及新葡京在线开发难点
NASH按纤维化程度可分为F0(无纤维化)至F4(肝硬化),NASH起病隐匿且进展缓慢,平均7——10年进展1个级别,远超正常临床试验周期,并且诊断困难,目前临床诊断金标准仍为肝组织活检(病人招募难度大),患者主要死因为心血管疾病和肝外恶性肿瘤,肝病死亡排名第3,因此对新葡京在线安全性要求极高,尤其在心血管方向。
市场前景及发展趋势
鉴于脂肪性肝炎及伴发的纤维化具有发病率高、有效治疗新葡京在线缺乏的特点,治疗脂肪性肝病的相关新药研发靶点覆盖脂肪肝前中后不同阶段和不同机制,管线丰富,市场前景广阔。
目前尚无针对有效治疗脂肪性肝病相关的新药上市,NAFLD新药研发的临床前和临床试验都面临巨大挑战。联合用药成为治疗脂肪肝及其相关并发症的重要趋势,开发有效治疗脂肪肝的新药需求巨大。
美迪西在NASH新药评价方面具有丰富的经验和有效的动物模型,包括高脂饲喂诱导的金黄地鼠、大鼠模型,MCD饲料诱导的小鼠模型等。并且具有针对NAFLD纤维化阶段的有效评价模型,包括:TAA诱导的肝纤维化(大鼠)、复合因素法诱导大鼠肝纤维化模型(大鼠)、ConA诱导的小鼠肝纤维化(小鼠)、猪血清致免疫性大鼠肝纤维化模型(大鼠)等。
美迪西药效部位于上海张江高科技园区的药谷中心,经过多年的经验累积、多方验证和长期实践考验,美迪西已经建立了完善的动物模型库,可根据客户的需求提供各种有效的动物模型来评价新葡京在线的有效性。实验动物有非人灵长类动物、犬、大小鼠、兔、豚鼠、小型猪等种类,能够灵活地根据客户的需求开发建立各种定制模型,满足客户不同类型的新药研发需求。

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