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老药新用 肺癌靶向新葡京在线将迎来2.1时代

编辑:   上传日期:2018-02-05  阅读次数:

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到目前为止,在癌症治疗的技术领域中一共出现了三次历史上的飞跃,第一次飞跃是从1943年开始,以各种细胞毒化疗新葡京在线为主要治疗手段的1.0时代。第二次飞跃是从1990年开始研究,在2000年以后开始在临床上使用,至今已得到广泛应用的靶向新葡京在线。随着第一个抗癌靶向新葡京在线伊马替尼在市场和临床实践中的强势表现,抗癌治疗的2.0时代被揭开序幕。第三次飞跃是免疫疗法的出现,这些新葡京在线通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌细胞,在晚期非小细胞肺癌的治疗中,免疫治疗将5年生存率从以前的4%提高到16%,而且免疫治疗理论上对多种癌症有效,这也是被医学界称之为“神药”的原因。
与化疗新葡京在线相比,靶向新葡京在线可以选择性的作用于癌细胞,避免化疗新葡京在线因作用于所有细胞(包括正常细胞和癌细胞)带来的较强的毒副作用。在肺癌治疗领域内,EGFR是首个被发现的高价值靶点,当人们发现表皮生长因子受体(EGFR)突变与肺癌肿瘤细胞增殖密切相关以后,非小细胞肺癌的精准治疗时代正式开启。之后,针对EGFR、ALK、MET、ROS1、BARF等靶点的肺癌新葡京在线陆续被开发上市。尤其是针对EGFR的靶点新葡京在线研究更是多点开花、遍地结果。一代新葡京在线有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,二代新葡京在线有阿法替尼、达克替尼,三代新葡京在线有奥希替尼。这些新葡京在线无论是用于一线还是二线治疗,均击败了基于铂剂的双药化疗等标准疗法,疗效和安全性方面都具有充分的循证医学证据(INTEREST、IPASS、FIRST SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、TOPICAL、TORCH、OPTIMAL、EURTAC、AURA、AURA2 、AURA3、FLAURA)。1至3代EGFR-TKI的反应率高达50-80%,奥希替尼更是各种光环傍身,由于首次解决了一、二代新葡京在线获得性耐药的问题,成为美国FDA批准最快的抗癌新葡京在线,在审批速度远不及欧美国家的我国,更是创造了历经7个月的审评时间就被CFDA批准上市的记录,奥希替尼在出世以后更是横扫千军,2017 EMSO公开了奥希替尼与一线靶向标准疗法(吉非替尼和厄洛替尼)头对头的研究结果,奥希替尼长达18.9个月的PFS以及更好的安全性(三级以上的不良事件发生率,奥希替尼34% VS 标准EGFR-TKI 45%)更是在医学界备受瞩目。目前,以上这些靶向新葡京在线主要是应用于局部晚期(ⅢB期)和晚期(Ⅳ期)的非小细胞肺癌(这些靶向新葡京在线在美国上市的时间和对应的靶点见表1),早期、中期、中晚期的非小细胞肺癌仍然以术后辅助化疗为主要治疗手段,由于化疗副作用很大,很多体力较弱患者很容易出现不耐受的情况。
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老药新用,肺癌靶向治疗提前至II–IIIA期

对肺癌一定要先分期后治疗,因为正确分期是正确诊疗的基础,最新的肺癌分期仍然是基于TNM。肺癌可以分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期,按照临床表现,早期(Ⅰ期)—有肿瘤,但无转移、无浸润;中期(Ⅱ期)—出现胸膜浸润;中晚期(Ⅲ期)—出现颈部淋巴、纵膈淋巴、肺门淋巴等一处或多处转移;晚期(Ⅳ期)—出现脑、骨、肝、肠等一处或多处转移。由于复发率高,II–IIIA期非小细胞肺癌的5年生存率仅约40%,非小细胞肺癌术后的辅助化疗虽然能够延长生存,但是5年生存率仅仅延长5%,70-80%的患者并不能从辅助化疗中获益。
由于辅助化疗获益有限而且毒性较大,而EGFR突变频率在亚洲人群中最高。基于此,研究者发起了多项术后靶向新葡京在线辅助治疗相关研究,但临床研究的进展并不是一帆风顺,早期开展的BR19试验评估了吉非替尼在完全切除的IB期–IIIA期非小细胞肺癌的辅助治疗效果,研究表明,与安慰剂相比,吉非替尼组的无病生存期和无进展生存率均未有所改善。另一项针对厄洛替尼的研究(RADIANT)得到了同样的结果,RADIANT是一个国际多中心,随机,双盲,安慰剂对照研究,患者为携带EGFR基因突变的完全切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌。共有973个来自19个国家204个中心的完全切除肿瘤的病人,患者以2:1的比例被分配到厄洛替尼组(150毫克,每日一次)或安慰剂组,连续给药2年。分层因素包括肿瘤分期、组织学、既往辅助化疗、吸烟状况、EGFR扩增状态和国家。主要终点是无病生存期(DFS);次要终点为总生存期(OS)和EGFR突变的肿瘤患者的DFS和OS。在DFS方面,厄洛替尼组和安慰剂组无统计学差异,在EGFRm阳性组,虽然厄洛替尼DFS数据更优(中位数,46.4 v 28.5个月;风险比,0.61;95% CI,0.38到0.98;P=0.39),但无统计学意义,总生存的数据尚未成熟。EGFRm阳性的患者需要做进一步评估。
在经历了前方的几次失败以后,研究者们驻足反思,再次上路。后续的研究发现,吉非替尼作为术后辅助治疗,疗效优于基于铂剂的双药化疗标准疗法。研究结果来自一项随机、开放的三期临床研究CTONG1104,对比了辅助吉非替尼治疗和辅助长春瑞滨联合顺铂治疗两者的疗效。在这项研究中,共筛选483例患者,入组222例患者(55名不符合入组标准,206名是EGFR野生型或EGFR状态不能通过中心实验室测试确认),以1:1的比例随机分配到吉非替尼组(G组)和长春瑞滨联合顺铂组(VP组)。中位随访时间为36.5个月(IQR23.8–44.8)。吉非替尼组的中位DFS(28.7个月[95% CI 24.9–32.5])明显优于长春瑞滨联合顺铂组(18.0个月[13.6–22.3];风险比为0.60, 95% CI 0.42–0.87;p=0.0054)。安全性评估在随机入组并至少接受过一次治疗的患者中进行,G组(n=106)中,最常见的3级或3级以上的不良事件为丙氨酸转氨酶和门冬氨转氨酶升高(2%),VP组无该不良事件。在VP组(n=87)中,最常见的3级或3级以上的不良事件是中性粒细胞减少(34%),G组中性粒细胞减少为0,白细胞减少(VP组,16%与无,G组),呕吐(VP组,9% vs 0,G组)。严重的不良事件,7% (G组) vs 23% (VP组)。吉非替尼组无间质性肺病,无与治疗相关的死亡事件。G组仅有5人不接受治疗,VP组多达23人,吉非替尼的依从性明显更好。
以上的数据均表明,对完全切除的II–IIIA期(N1–N2)EGFR突变的非小细胞肺癌患者,相比于长春瑞滨联合顺铂辅助治疗,吉非替尼辅助性治疗的DFS明显延长。而且毒性更小和生活质量明显改善,辅助性吉非替尼已经成为一种非常有潜力的治疗方法。然而,吉非替尼在24个月之后的获益可能是有限的,总体生存数据尚未成熟。

肺癌靶向新葡京在线迎来2.1时代

在非小细胞肺癌术后辅助治疗中,DFS通常是最重要的疗效指标。DFS被Ramaswamy等多名ASCO国际专家一致认为是比总生存期更关键的指标。而PFS则是晚期肿瘤疗效评价的重要指标。CTONG1104是首个头对头三期临床试验并证明了:辅助治疗完全切除的II–IIIA期(N1–N2) EGFR突变的非小细胞肺癌患者,与双药化疗相比,吉非替尼在DFS延长、毒副作用降低、生活质量改善等方面都具有明显的优势。笔者会继续关注临床试验的进展情况。此外,其他EGFR-TKI在此方面的研究也正在布线。如果CTONG1104研究的总生存数据并没有显示出两组疗法的差异。来自正在进行的ALCHEMIST (NCT02193282)和ADAURA (NCT02511106)试验将会揭晓靶向新葡京在线辅助治疗是否可以带来总生存获益。总之,此项研究结果在肺癌靶向治疗领域可谓是不小的突破,意味着EGFR-TKI靶向新葡京在线可扩展用于更多EGFR突变的非晚期肺癌群体,其2.1时代即将到来。

参考文献

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