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胰岛素类似药在FDA 为何不按Biosimilar申报?

编辑:   上传日期:2016-08-25  阅读次数:

2016年8月5日,默沙东宣布FDA已经接受了其甘精胰岛素类似药(follow-on biologics)MK-1293的新药上市申请(NDA)。
此前的2015年12月16日,FDA批准了第一个甘精胰岛素类似药:来自礼来与BI合作开发的Basaglar。
值得注意的是,在这两个案例中,都是按照505b(2)途径申报,所以称作follow-on biologics。而在其他国家如日本、欧盟等,胰岛素类似药是按Biosimilar申报。那么,FDA为何不按Biosimilar途径接受胰岛素类似药注册申请呢?
本文梳理FDA的相关监管途径,对此进行深入分析。

505b(1)、505b(2)和505(j)

1984年,美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment),修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》505部分为新药申请提供了三条路径:
① 505(b)(1):申请包含完整安全性和有效性研究报告。
② 505(b)(2):申请包含完整安全性和有效性研究报告,但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。
③ 505(j):申请包含信息证明拟申报新葡京在线与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。
505(b)(1)和505(b)(2)被称为新药申请(NDA),505(j)则被称为简略新药申请(ANDA)。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文献NDA”政策,即可以用发表的文献作为新葡京在线安全性和有效性的证据。
505b(2)是在参比新葡京在线基础上的改变,可以是新分子实体(这种情况很少),也可以是原有新葡京在线分子基础上的剂型改变等。

NDA与BLA

FDA对于胰岛素类似药的申报途径之所以特殊,在于其由于历史原因等因素将胰岛素等新葡京在线以NDA途径来申报。
对于FDA的监管体系,部分生物制品由CBER监管,部分由CDER监管。CDER审评部分NDA途径申报的生物制品(单抗、EPO、t-PA、干扰素等)和部分BLA途径申报的生物制品(胰岛素、生长激素、促卵泡激素、甲状旁腺素等)。CBER则审评疫苗、血液成分、细胞疗法、基因疗法等BLA途径申报的生物制品。
概括起来,生物制品类似药究竟是按505b(2)途径申报还是351(k)途径申报,取决于参照药是按NDA还是BLA申报。为此,FDA在2014年9月特意推出了紫皮书,作为生物类似药厂商的参考。紫皮书的英文全称是Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations,即《含参比药品排他性和生物类似性/互换性评估的注册生物制品目录》。紫皮书含两部分,一部分是CDER监管的BLA,另一部分是CBER监管的BLA。

胰岛素类似药申报途径

由于胰岛素新葡京在线属于NDA申报途径,其类似药无法按生物类似药申报。但从技术角度来说,胰岛素属于生物制品,不可能做到仿制药(generics)那样完全一致,因而不能按照505(j)途径申报(ANDA)。故最终可行的途径只有505b(2),与改剂型等化学新葡京在线同样途径申报。
尽管胰岛素不能按照生物类似药来申报,但505b(2)途径的申报从技术角度看与前者无本质区别,仍须证实两者的相似性,临床策略也与前者类似。如礼来的Basaglar,药学研究、澳门新葡京在线观看、临床研究均与来得时进行对比。但两者仍有一些区别,Basaglar在欧洲按照生物类似药申报,Ⅲ期临床做了1000多例(包含1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者)。在美国做了4000多例(包含了1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者和儿科患者)。当然,这种区别可能更多是由于不同监管机构的把握不同,并不一定是因为申报途径的区别造成。
胰岛素等新葡京在线在美国需要按照新药途径申报,但从本质上biosimilar和follow-on biologics是类似的概念,具体的开发过程也应以产品特点为主。法规及监管的区别,不应刻板地理解,而仍应从科学性把握开发策略,同时与监管部门及时、充分沟通。
此外,胰岛素、生长激素等产品之所以归为NDA途径申报,部分原因也是因为其开发较早、结构相对简单。正因为如此,其相似性评价没有抗体等生物制品复杂,可以做到高度相似;再者,适应症针对性也较强,一般不存在复杂的适应症拓展情况,不需要复杂的临床方案设计即可证实相似性和有效性。
不过,今年3月,FDA发布了指南,从2020年3月开始,胰岛素就必须按照BLA申报了。
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